Molti furono i maestri vetrai, i pittori, i mosaicisti coinvolti nella realizzazione dei mosaici della facciata, che, iniziata nel 1321, si protrasse  fino al XVI sec.:  Lorenzo Maitani, sotto la cui direzione venne eseguita la decorazione musiva sui piani delle torri, sulle fasce e sulle cornici, Giovanni di Bonino, l'Orcagna, che tra il 1359-60 eseguì il Battesimo di Cristo e l'artista romano Nello di Giacomino e Fra' Giovanni di Leonardello.
A quest'ultimo e al pittore orvietano Ugolino di Prete Ilario, autore anche dei disegni, si deve la messa in opera dei mosaici dell'Annunciazione e della Natività; da ricordare è anche un altro pittore e mosaicista locale: Piero di Puccio da Orvieto, attivo tra il 1370 e il 1380. Nel '500 Cesare Nebbia lavorò al quadro del frontespizio maggiore; successivamente molte scene figurative a mosaico subirono numerosi restauri che ne alterarono la forma e lo stile originari, oppure furono sostituiti e interamente rifatti.
Molti dei quadri attuali furono eseguiti, infatti, nel Sei- Settecento; in occasione del V Centenario del Duomo (1790) alcuni mosaici originali furono staccati ed offerti in omaggio a papa Pio VI (1785-9); di questi, l'unico superstite è il quadro con la Natività di Maria, dal 1891 conservato al Victoria and Albert Museum di Londra.