Edificata tra il 1406 e il 1425 sfruttando le trecentesche strutture di sostegno del transetto, la Cappella di San Brizio è perfettamente speculare a quella del SS Corporale. Inizialmente il compito di affrescare le volte e le pareti fu affidato al frate domenicano Giovanni da Fiesole, noto come il Beato Angelico, famoso per i suoi soggetti spirituali, il quale aveva già lavorato per il papa ai Palazzi Vaticani. Attenendosi ad un programma iconografico incentrato sul Giudizio Universale, egli eseguì i disegni della crociera sopra l'altare, dipingendo, insieme ai suoi aiuti Benozzo Gozzoli e Pietro di Nicola Baroni di Orvieto, soltanto due vele: Cristo Giudice ed i Profeti; alla bottega dell'Angelico è da attribuire anche la decorazione dei costoloni con motivi floreali e vegetali e delle cornici di riquadratura delle vele con ritratti all'interno di medaglioni. Dopo un'interruzione di quasi 50 ani dovuta alla chiamata a Roma del Beato Angelico e dopo lunghe trattative con vari artisti, in particolare col Perugino, venne stipulato un contratto con Luca Signorelli, noto per la sua abilità nell'eseguire figure umane, allora impegnato a Monte Oliveto Maggiore (vicino Siena) nella decorazione del chiostro del convento.
Portata a compimento la decorazione delle vele della prima campata iniziata dall'Angelico (Apostoli e Angeli con i simboli della Passione), il Signorelli, attenendosi al tema prestabilito, eseguì, insieme ai suoi aiuti ( tra cui il figlio Antonio), le pitture della volta verso l'ingresso, dopo averne realizzato i disegni (1499-1500).