Il Card. Alessandro Farnese (1467-1549), alla morte di Papa Clemente VII Medici, venne eletto Papa in Conclave il 13 Ottobre del 1534, assumendo il nome di Paolo III. Nepotista, come d'uso nel tempo, si industriò per accrescere prestigio e sostanze della famiglia; ma desideroso al contempo di porre caposaldi affidabili alle possibili "scorrerie" imperiali (sette anni prima aveva "sofferto", da Cardinale, il Sacco di Roma), pensò di creare il Ducato di Castro.
Paolo III era nato a Canino e casa Farnese possedeva già Ischia (Ischia di Castro) e Farneto (Farnese) come feudataria imperiale di Ottone I (936 + 973); nonché, come Feudi Patrimoniali, Capo di Monte (Capodimonte, sul lago di Bolsena), Bisento di Terso (Bisenzio, sempre sul lago di Bolsena), Pinena, Mozzano (Mezzano), Pianzano (Piansano), Arlena (Arlena di Castro) e Civitella .
 

Schizzo prospettico. Ricostruzione ideale della Piazza Maggiore di Castro in base ai disegni del Sangallo e dei resti affiorati.
 

  Scambiò con la Camera Apostolica Frascati (che aveva a suo tempo acquistato da Lucrezia della Rovere, vedova di Marc'Antonio Colonna) per il restante territorio del futuro Ducato nonché Nepi e Conte a di Ronciglione; e nominò PierLuigi (figlio naturale, nato a Roma il 19 Novembre 1503 e legittimato l'8 Luglio 1505, già nominato nel 1535 Gonfaloniere perpetuo e Generale delle Armi di S. Chiesa) Duca di Castro con Bolla del 31 Ottobre 1537 con licenza, tra l'altro, di battere moneta d'oro e d'argento. Riuscì quindi a "crearsi" un Ducato in famiglia abbastanza vasto, inserito come un cammeo nel "cuore" stesso del Patrimonio di S. Pietro in Tuscia e quindi nello Stato della Chiesa; Ducato per questo motivo mal tollerato dai Pontefici successivi, che ne causerà la caduta e distruzione nel 1649.
  Desideroso di emulare Papa Pio II Piccolomini per Pienza e il Rossellino, si guardò bene dall'ingrandire ed elevare uno dei centri esistenti, magari la nativa Canino, a capoluogo del Ducato: scelse Castro, una "bicocca di zingari" (come la descriveva Annibal Caro nel 1532) ; ed incaricò Antonio da Sangallo il Giovane al tempo impegnatissimo al suo servizio a Roma e Perugia, di progettare ed eseguire una città completa di fortificazioni, palazzi, chiese e di una piazza principale con Palazzo Ducale, Palazzo del Podestà, Hostaria e Zecca.
  La Zecca, che ricorda in parte quella costruita dal Sangallo in Roma nel 1507 presso il Banco di S. Spirito a Roma ("murata di travertino a similitudine di quella di Roma" come descriveva il Vasari) fu tra i primi edifici ad essere realizzato; per cui in data 25 Febbraio 1538 il ventenne Cardinale Guido Ascanio Sforza di Santa Fiora, Camerlengo di Santa Romana Chiesa, confermava allo zio Pierluigi la piena facoltà di coniare monete di qualsiasi forma e valore e lo autorizzava ad importare, libera da ogni Dazio, nel suo Stato qualunque quantità d'oro, d'argento d'altro metallo monetario.